Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

CHAPTER~6

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process Chemistry (Kimia Proses)

Kimia proses merupkan salah satu cabang dari kimia farmasetikal dengan pengembangan dan optimisasi dari suatu skema sintetik dan pilot plan prosedur untu membangun senyawa sebagai obat misalnya.  Kimia proses membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoritis dan praktis. Tujuan dari seorang ahli kimia proses adalah untuk mengembangkan rute sintetis yang aman, hemat biaya, ramah lingkungan dan efisien (dalam waktu dan atom). Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli kimia proses harus selalu menjaga biaya dan keselamatan kerja. Contohnya dengan menghindari mutagen dan karsinogen. Tujuan kimia proses tersebut berhubungan dengan kimia berkelanjutan (green chemistry).

Pertimbangan kimia proses

Efisiensi biaya adalah sangat penting dalam proses kimia dan, akibatnya, adalah fokus dalam pertimbangan rute sintetis pabrik percontohan. Substansi obat yang diproduksi, sebelum formulasi, biasanya disebut sebagai bahan farmasetikal aktif (API). Biaya produksi API dapat dibagi menjadi dua komponen: "biaya material" dan "biaya konversi." Dampak ekologi dan lingkungan dari proses sintetik juga harus dievaluasi dengan metrik yang sesuai.

Material cost => dalam kimia proses merupakan jumlah biaya semua bahan mentah, intermediet, reagen , pelarut, katalis yang diperoleh.

Conversion cost => dalam kimia ptoses merupakan faktor dari efisiensi keselurhan suatu prosedur, baik dalam material maupun waktu dan reprodusibilitasnya. efisiensi kimia proses bisa dihitung melalui atom ekonominya, volume-time output dan faktor lingkungan (E-factor) dan reprodusibiltasnya dievalusasi melalui metrik QSL dan PEI.

Kimia Kombinatorial

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.

 Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn.

Berikut merupakan karakteristik dari fasa padat dan fasa larutan dalam kimai kombinatorial :

Sintesis Fasa Padat

Sintesis fasa padat sangatlah penting dalam kimia kombinatorial karena kebanyakan prosedur sintesis kombinatorial berrdasrakan metode ini. Sintesis ini dikembangkan oleh Merrifield 1 dan didemonstrasikan dalam sintesis peptida.

Dalam langkah sintesis secara konvensional, peptida disintesis dalam larutan dari asam amino yang telah dilindungi dengan baik. Gugus karboksil dari satu asam amino dilindungi sementara gugs amino nya bebas. Gugus amino dari asam amino lain dilindungi (Z) dan gugus karboksilnya diaktivasi (X) guna membuatnya mampu mengasilasi asam amino lainnya.

Selanjutnya, gugus yang melindungi amino dari dipeptida tadi dihilangkan , lalu diasilasi dengan amino yang dlindungi lainnya dan asam amino yang teraktifkan. Produk dari masing – masing langkah sintesis biasanya diisolasi dari larutan lalu dimurnikan. Hal ini cukup membosankan.

Pada sintesis fasa padat, asam amino pertama dilekatkan oleh gugus karboksilnya ke suatu pendukung polimer (polymer suppoert) kemudian asam amino selanjutnya digabungkan dengan yang sudah terpasang dan sisa asam aminonya digabungkan secara berurutan ke ranta peptida yang terlekat. Pendukung padat yang digunakan oleh Merrifield adalah co-ppolimer styrene-divinylbenzene dalam bentuk bead halus. Resin itu difungsionalisasikan dengan pengenalan gugus klorometil yang memungkinkan untuk melekatnya asam amino pertama ke resin.

Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.

Solid Support

Beberapa jenis dari solid support itu telah dikembangkan. Solid support harus memiliki sifat tidak larut dengan pelarut yang digunakan dalam sintesis dan juga tidak berekasi dengan reagennya. Pada kasus kebanyakan solid support, reaksi terjadi baik pada bagian dalam dan permukaan dari partikel solid. Support ini kebanyakan digunakan dalam bentuk bead resin kecil yang bisa mengembang dalam pelarut yang digunakan dalam sintesis. Reaksi dalam jenis suppoert lainnya terjadi hanya pada permukaan saja .

Solid support biasanya terdiri dari 2 bagian : inti (the core) dan penghubung (the linker). Senyawa awal dari sintesis terikat ke support melalui linker. Inti (core) memastikan ketidaklarutan dari support nya, sementara linker menyediakan gugus fungsi untuk pengiktan dari senyawa awal dan menentukan kondisi reaksi untuk pembelahan )cleavage ) produk.

Sintesis Paralel

Prinsip dari sintesis paralel adalah dimana eksekusi reaksi kimia membutuhkan waktu dan selama waktu itu tidak hanya satu tetapi serangkaian reaksi dapat direalisasikan. Setiap reaksi sintetis dimulai dalam bejana reaksi yang berbeda dan semua operasi yang diperlukan dijalankan secara paralel

Lima trimer disintesis pada solid support (P) dalam bejana reaksi 1 sampai 5. Pada akhir dari sintesis, setiap trimer secara individual terbelah dari supportnya dan dikumpulkan di salah satu dari 5 bejana yang didisain untuk penyimpanan produk akhir. Pada gambar diamati bahwaa pada sintesis paralel, jumlah bejana reaksi sama dengan jumlah senyawa yang dipersiapkan.

Pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial.

Sintesis Kombinatorial fasa Larutan

Sebelum diperkenalkannya sintesis fasa padat oleh Merreifield 20, senyawa organik biasanya dipersiapkan dalam alrutan. Penggunaan sintesis fasa larutan dalam kimia kombinatorial memiliki beberapa keuntungan dan juga kerugian serius. Keuntungan utama adalah bahwa ebagian besar prosedur sintetik yang tercatat dalam literatur diwujudkan dalam fase larutan. Kerugiannya adalah, bahwa dalam reaksi banyak tahap (multiple-step) , produk butuh untuk diisolasi dan dimurnikan dalam masing – masing tahapnya yang mana hal ini seringkali menyusahkan dan memkan waktu.

Namun demikian, metode sintesis fase larutan juga diterapkan dalam kimia kombinatorial. Namun  disini dibuat bagaimana memungkinkan untuk mengurangi kerugian dan sehingga membuat prosedur fase larutan kompetitif dan bisa diaplikasikan selain metode fase padat

Dendrimer merupakan salah satu material yang bisa digunakan sebagai pendukung. dendrimer merupkan suatu oligomer, bersifat mudah larut memiliki ukuran molekul yang besar melebihi reagen dalam sintesis kombinatorial. karena pada ujung cabangnya bisa dilekatkan building block sehingga bisa digunakan sebagai soluble support untuk sintesis ini.

Karena ukuran molekul dendrimer yang besar, produk dari masing - masing tahap coupling nya bisa dengan mudah dipisahkan dari reagen yang tersisa melalui kromatografi size exclusion. setelah membelah produk molekul kecil dari pendukungnya, kromatografi ini biasanya lebih cepat dibandingkan pemisahan konvensioanl dan proses pemurnian tetapi lebih lambat daripada filtrasi sederhana dalam prosedur fasa padat

Pertanyaan :
1. Bagaimana pertimbangan - pertimbangan dalam kimia proses ?

2. Dalam sintesis fasa larutan, mis : digunakan Dendrimer sebagai material pendukung. Mengapa dendrimer ini bisa digunakan sebagai material support ? Lalu, bagaimana cara memisahkannya dari produk nanti ?

3. Bagaimana kerja dari suatu solid support dalam sintesis kimia kombinatorial ?

Sumber :

Furka, A. 2007. Combinatorial Chemistry : principles and Techniques .Budapest: Arpad Furka.http://members.iif.hu/furka.arpad/BookPDF.pdf
Hadiwinoto, C. 2008. Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia. Bandung : Program Studi Teknik Informatika, Institut Teknologi Bandung. http://informatika.stei.itb.ac.id/~rinaldi.munir/Matdis/2008-2009/Makalah2008/Makalah0809-086.pdf

Miertus, S., G. Fassina dan P.F. Seneci. 2000. " CONCEPTS OF COMBINATORIAL CHEMISTRY AND COMBINATORIAL TECHNOLOGIES ". Chem Listy. Vol. 94 : 1104-1110.

https://en.wikipedia.org/wiki/Process_chemistry