Stereocontrol and Ring Formation

CHAPTER ~ 4

Stereocontrol and Ring Formation

Stereocontrol

            Jika produk suatu reaksi mampu berada dalam lebih daripada satu bentuk

stereoisomer maka bentuk yang diperoleh dapat memberikan informasi tentang

mekanisme. Kontrol stereokimia reaksi sangat jelas teramati di dalam kasus partisipasi gugus tetangga, yakni dalam mana suatu gugus yang berdekatan membantu kepergian guguspergi, dan oleh karenanya meningkatkan kecepatan reaksi. Suatu studi yang menarik tentang hal ini adalah asetolisis 3-fenil-2-butiltosilat aktif optis di dalam asam asetat glasial. Isomer-treo (8) memberikan produk asetat rasemik (pasangan d,l), sedangkan isomer-eritro (9) memberikan produk eritro yang bersifat aktif optis (retensi), yakni resultan sifat aktif optis eritro asetat sangat dekat dengan sifat aktif optis eritro tosilat. Berdasarkan pengamatan ini maka hasil tersebut telah dijelaskan dengan menggunakan bentuk ion jembatan 8a dan 9a. Kepergian gugus OTs disertai dengan pembentukan secara bersamaan jembatan pada sisi belakang oleh gugus fenil sebagaimana yang terlihat. Serangan AcO- pada salah satu karbon ion simetris 8a (jalur b) akan menghasilkan asetat bayangan cermin dengan asetat hasil serangan AcO pada karbon yang lain (jalur a) sehingga menghilangkan sifat aktif optisnya. Ion 9a tetap memelihara konfigurasinya, dan serangan AcO- pada masing-masing atom karbonnya akan

menghasilkan produk yang sifat aktif optisnya sama dengan senyawa asalnya. Partisipasi gugus fenil diketahui dari studi stereokimia. Hal ini telah didukung lebih lanjut dengan pengukuran kinetika.

Stereokontrol bisa dilakukan pada sistem asiklik maupun sistem siklik. Pada sistem asiklik, dimana reaksi molekul asiklik bisa menghasilkan stereoisomer, dan ketika seorang kimiawan merujuk pada ' mengontrol stereokimia " pada suatu reaksi, maka bisa jadi dibuat agar hanya dihasilkan satu stereoisomer . situasi semacam ini dimana kontrol stereokimia sangat dipengaruhi oleh : regioselektivitas ( markovnikov vs anti-markovnikoc), konfigurasi retensi vs inversi, selektivitas cis - trans, selektivitas syn-anti, dan pengaruh kelasi heteroatom.

            3-metilheksanal dan 4-metilheksanal merupakan regioisomer. sebuah reaksi yang menghasilkan satu regioisomer sebagai produk utama bisa regioselektif atau regiospesifik.

Sebagai contoh, reaksi 2-metil-2-butena dengan HBr memberikan 2-bromo-2-metilbutana sebagi produk utama, suatu reaksi adisi markovnikov,jadi reaksinya sangat regioselektif. reaksi ini berjalan melalui pembentukan karboktion yang lebih stabil, yang bereaksi dengan ionnukleofilik . jika bromida anti- markovnikov ( 1-bromo-2-metilbutana) diinginkan, maka jalur makenisme yang berbeda harus dilakukan. reaksi alkena dengan HBr dan peroksida diproses melalui mekanisme radikal, menghasilkan 1-bromo-2-metilbutana, bromida anti-markovnikov

Dalam hal stereocontrol pada sistem siklik memiliki beberapa masalah yang sama dengan sistem asiklik. Metode dalam mengontrol regiokimia Markovnikov dan anti-markovnikow, juga retensi atau inversi dari konfigurasi. Akan sulit untuk memisahkan efek regiokimia dan retensi vs inversi dari isomer cis – trans dalam molekul siklik. Penambahan pada ikatan phi tersubstitusi menyebabkan isomer geometikal dan reaksi emmberikan isomer cis – trans dan hanya 3 diskusi yang akan dibahas untuk molekul siklik yakni : kontrol diastereoselektivitas, inversi konfigurasi dari pusat stereogenik, dan efek kelat pada heteroatom. Pengertian syn dan anti tidak mempunyai arti pada sistem siklis

Aturan Bredt

            Reaksi lain di mana regioselektivitas bersifat penting adalah pembentukan ikatan rangkap pada reaksi eliminasi. Regiokontrol pada eliminasi diperoleh dengan pengikatan basa pada molekul (basa internal untuk eliminasi syn) atau dengan pengikatan basa pada molekul seperti pada reaksi biomolekul (basa eksernal untuk eliminasi anti). Penambahan pada halida dengan kalium-t-butoksida dalam t-butanol menghasilkan antieliminasi, dan membentuk alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Hal ini disebabkan sifat termodinamika reaksi dan persyaratan elektronik bahwa kedudukan gugus pergi anti terhadap hidrogen yang dilepaskan. Efek yang sama terjadi pada halida siklis seperti cis-2-1- metilsiklopentana, yang bila direaksikan dengan basa menghasilkan metilsiklopentana.

            Dalam bentuk aslinya, aturan Bredt menyatakan bahwa sistem cincin terjembatani ( bridged ring system) (seperti camphana dan pinane) tidak bisa memiliki ikatan rangkap pada posisi bridgehead . aturan ini berasal dari penelitian pada dehidrasi alkohol pada sistem cincin ini. ketika diamati pada molekul secara hati hati, dapat dilihat bahwa bridged ring terbuat dari cincin yang lebih besar. kebanyakan cincin yang dipelajari oleh Bredt adalah cincin 6 sebagai cincin terbesra. The constraint dictated by Bredt's Rule has now been attributed to the fact that the small and common rings can accommodate only a cis- double bond.

Regioselektivitas

            Contohnya pada reaksi HBr dengan metilsiklopentena sangat regioselektif terhadap produk Markovnikov., tersier bromide 1-bromo-1-metilsiklopentena. Metilsiklopentena, memberikan sebuah 86:14 campuran dari trans-2-metil-2-siklopentanol : 1-metil-1-siklopentanol setelah hidroborai. Sebagaimana pada sistem asiklik, regioselektifitas meningkat seiring dengan meningkatnya sterik bulk reagen hidroborasi. Reaksi dengan 0-BBN yang diikuti dengan oksidasi menghasilkan yiels trans-2-metil-2-siklopentanol. Sebagaimana pada molekul asiklik, dengan memahami mekanisme dengan transformasi yang diberikan sangat penting untuk mengontrol regioselektifitas.

Diastereoselektivitas

            Reaksi molekul siklik yang melibatkan pembentukan pusat stereogenik mirip dengan sistem asiklik nya yang mana mereka bisa diproses dengan retensi atau inversi bersih dari konfigurasi, atau campuran keduanya. Reaksi NaN₃ dan cis – 4-tert-butil-1-bromosiklohekan diperkirakan akan menghasilkan trans-4-tert-butilazidosikloheksan dengan inversi sempurna dari konfigurasinya melalui jalur S_N2. Sistem siklik berada dalam satu atau dua konformasi energi rendah, yang mana bisa digunakan untuk kontrol stereokimia jika gugus lain ada yang memblok secara sterik reagennya.

            Contohnya pada reduksi separuh keton dalam substrat siklik atau polisiklik, dimana diastereoselektivitas dari reduksi dikontrol oleh conformational constraints  dari sistem. Pada sintesis malayamycin , unit keton dalam cincin menyebabkan reduksi diastereoselektif untuk diproses dengan Na borohidrida, dibandingkan menggunakan agen reduksi hdirida yang lebih mahal.

Pengaruh Gugus Tetangga dan Khelasi

           

Efek kelasi bisa juga mengontrol distribusi produk, tetapi keberadaan heteroatom tidak selalu berarti hal ini menjadi masalahnya.

Pengaruh gugus tetangga biasanya mempengaruhi stereo- dan regiokimia dari gugus fungsi yang dekat dengan gugus atau atom kelasi. efek seperti ini dapat mempengaruhi reaksi pada sisi yang jauh dari titik koordinasi. pengaruh gugus tetangga juga bisa berkompetisi dengan pengaruh sterik.

RING FORMATION

Pembentukan senyawa siklik melalui Cyclic Transition State

Sikloadisi digunakan biasanya untuk mengontrol pembentukan berbagai stereogenik. stereokimia produk bisa merupakan hasil dari berbagai aspek stereokimia.

Di atas merupakan reaksi diels - alder. Produknya merupakan asam rasemik. Muka dienophile 2 merupakana enantiotpic - ika serangan diena dari satu sisi 4a, maka didapat satu enansiomer (R)-3 dan jika diserang dari sisi 4b maka didapat (S)-3. Namun, sama sekali tidak penting sisi mana dari diena 1 yang bereaksi karena wajahnya homotopik.

Pada reaksi antara E,E-diena 5 dan asam tak jenuh 6 dapat diharapkan untuk memberikan tambahan produk 7. Produk ini rasemik (±)-7 karena tidak membentuk enansiomer tunggal. Selektivitas dalam reaksi diatas berasal dari dua sumber (1) aspek stereospesifik, dimana stereokimia dalam bahan awal muncul dalam produk. Artinya, hubungan trans antara R dan CO₂H dalam asam tak jenuh 6 muncul di produk 7 sebagai hubungan trans. Diktat stereospesifik yang sama memastikan bahwa kedua gugus metil diena 5 berakhir pada sisi yang sama dalam produk. Gugus metil saling mentransformasikan satu sama lain dalam produk hanya jika kita memulai dengan E,Z-diena. (2) aspek stereoselektif, dimana reaksi ini disebut sebagai endo-selektivitas. Pada selektivitas endo yang normal, kelompok yang menarik elektron dari dienofil akan lebih suka berada didekat dengan diena elektronik. Ketika 5 bereaksi dengan 8, kita tahu bahwa kedua gugus metil harus berada di sisi yang sama dari molekul dan dua gugus CO₂Me harus berada di sisi yang sama juga dari molekul.

Memprediksi hasil stereokimia dari reaksi Diels-Alder mudah setelah diketahui keadaan transisi yang mungkin terjadi. Triknya adalah mengidentifikasi semua kelompok yang berada di sisi yang sama dari cincin beranggota enam. Gambar diatas menunjukkan satu cara untuk melakukannya dimana ikatan disisi kanan dibesar-besarkan dan ditempatkan dalam sebuah kotak. Setelah cincin baru beranggota enam telah dibuat, kelompok-kelompok ini tetap berada di pihak yang sama. Dalam hal ini semua atom hidrogen berada di sisi yang sama dan produk adalah 10.

Sebenarnya ada beberapa lagi cara dalam pembentukan senyawa yang memiliki cincin, diantaranya :

1.    sintesis siklobutana

2.    sintesis siklopropana

3.    sintesis cincin 5 => melalui reaksi siklisasi radikal

meliputi Baldwin’s rules dan retrosintesis dari metiksiklopentana TMs

4.    sintesis cincin 6 => melalui  reaksi Diels – Alder

mempelajari tetang dienofil (E⁺) dan Diene ( Nu:^-) .

Reaksi di atas dianamakan reaksi sikloadisi Diels-Alder. dalam reaksi ini membentuk 2 ikatan karbon - karbon dalam satu tahap dan merupakan metode umum untuk membuat molekul siklik. Dalam reaksi ini, 2 reaktan bereaksi bersama sama melalui bentuk transisi siklik yang mana dua ikatan C-C baru terbentuk dalam waktu yang sama.

Reaksi ini terjadi paling cepat jika senyawa alkena, atau dienophile, memiliki gugus subtituen penarik elektron. Oleh karenanya, etilen sendiri akan berekasi dengan lambat, tetapi propenal, etil propenoat, benzoquinon , dan senyawa yang mirip sangat lah tinggi reaktivitasnya.

Pada semua kasus, ikatan rangap 2 ataupun tiga dari dienophile berdekatan ke karbon yang terpolarisasi positif dari substitueun penarik elektron. sebagai hasilnya, karbon rangkap 2 pada substansi ini menjadi kurang kaya elektron diabndingkan karbon pada etilen. Jadi, potensial elektrostatik dari etilen, propenal, dll menunjukkan bahwa gugus penarik elektron menyebabkan karbon ikatan rangkap 2 menjadi kurang kaya elektron.

Pertanyaan :
1. Jika diketahui bahwa reaksi Diels - Alder bekerja secara stereospesifik , maka kira - kira produk apa yang mungkin terbentuk dari reaksi - reaksi berikut :

2. Ketika keton pada umumnya bereaksi dengan suatu basa maka akan menghasilkan suatu anion enolat akibat lepasnya H alfa. Lalu, jika suatu keton yang tdk simetris pada gambar di bawah, maka di ketahui enolat (Z) dan (E) yang akan terbentuk. Bagaimana yang akan terjadi pada produknya ? 

3. kira kira  bagaimana cara yang bisa dilakukan atau solusi untuk mengatasi masalah ini ?
4. Jika reaksi dari 2-metil-2-butena menghasilkan produk 2-brom-2metil-butana (markovnikov) dengan HBr. Mungkinkah dari reagen yang sama dihasilkan produk yang anti-markovnikov jika iya, bagaimana ? Sumber :

https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map%3A_Logic_of_Organic_Synthesis_(Rao)/02._Rules_and_Guidelines_Governing_Organic_Synthesis/Bredt's_Rule

McMurry, J.E. 2012. Organic Chemistry, Eighth Edition. USA : Cengage Learning.
Wyatt, P dan S. Warren. 2007. Organic Synthesis: Strategy and Control. England : John Wiley & Sons Ltd,.